Crijevna flora: dobiti više energije iz manje hrane

2024 Autor: Seth Attwood | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-16 16:06

Pregledom žene sa pritužbama na uporni proljev i akutne bolove u trbuhu utvrđena je akutna upala debelog crijeva uzrokovana klostridijom. S obzirom na otpornost bakterija na antibiotike, pacijentu je ponuđena eksperimentalna, ali učinkovita metoda terapije - transplantacija mikrobiote donora (crijevne mikroflore).

Nakon uvođenja 600 ml suspenzije donorskog izmeta u crijeva pacijenta, recidivi bolesti više nisu uočeni - mikrobiota donatora uspješno je istisnula patogen i zauzela njegove niše. Međutim, godinu dana kasnije žena se požalila liječniku na naglo povećanje tjelesne težine, dok je cijeli život prije transplantacije imala normalnu i stabilnu tjelesnu težinu. Od trenutka zahvata povećanje je iznosilo 15 kg, a ukupna tjelesna težina dosegla je 77 kg uz visinu od 155 cm. Unatoč kondiciji i prehrani, težina pacijenta ubrzo je premašila 80 kg. Liječnik je napomenuo da i općenito zdrav darivatelj ima prekomjernu tjelesnu težinu te dopušta mogućnost "kontaminacije" pretilosti putem mikrobiote. Na prvi pogled, takva hrabra pretpostavka ima čvrstu bazu dokaza. U ovom članku govorit ću o učinku mikrobiote na probavu te zašto se njezina vrsta raznolikosti smanjuje, a ujednačenost povećava rizik od pretilosti.

glagolaš.

Uvod

Vjerojatnost nasljeđivanja pretilosti doseže 80%, ali individualne razlike u nuklearnom genomu čine manje od 2% varijabilnosti tjelesne težine u populaciji. Osim toga, nuklearni genom se prenosi na dijete gotovo podjednako od svakog roditelja, ali djeca pretilost nasljeđuju sa značajno većom učestalošću od svojih majki. Ovaj fenomen se često objašnjava utjecajem na metabolizam mitohondrija koji imaju svoju DNK i kojih nema u glavi spermija, stoga mitohondrijski genom embrij nasljeđuje samo od majčinog jajašca. Međutim, rezultati istraživanja mitohondrijskog genoma objašnjavaju još manje slučajeva nasljeđivanja pretilosti. Dakle, ako je nasljeđivanje ove bolesti samo djelomično posredovano nuklearnim i mitohondrijalnim genomima, onda se možda pretilost na djecu prenosi uglavnom preko trećeg ljudskog genoma - mikrobioma (skup gena mikrobiote), koji je također naslijeđen od majka?

Nasljeđivanje i varijabilnost mikrobioma

Intrauterini razvoj prati apsolutna sterilnost fetusa, koji po prvi put dobiva mikrobiotu, prevladavajući rodni kanal tijekom prirodnog poroda. Stoga prirodno rođene bebe imaju raznovrsniju mikrobiotu od onih izvađenih carskim rezom. Također, studije su pokazale da djeca rođena carskim rezom imaju veći rizik od pretilosti. Ipak, sastav mikrobiote ove djece se postupno normalizira pod uvjetom dojenja, čime se osigurava dominacija bifidobakterija i laktobacila koji potiskuju populacije oportunističkih bakterioida i klostridija. Prirodno rođenje i dojenje čine okosnicu mikrobiote, koja obično traje cijeli život. Daljnje obogaćivanje mikrobiote drugim vrstama bakterija ovisi o načinu života.

Tako je, primjerice, posjet dječjem vrtiću značajan i samostalan čimbenik povećanja raznolikosti vrsta mikrobiote. S druge strane, raširena uporaba antibiotika i antiseptika, kao i strogi sanitarni i higijenski standardi, smanjuju razmjenu mikrobiote među ljudima i njezinu raznolikost (više o učinku antibiotika na mikrobiotu i neugodan zadah pročitajte ovdje). Dakle, možemo govoriti o nasljednosti i varijabilnosti mikrobioma.

Struktura mikrobiote

S godinama, broj bakterijskih stanica u crijevima postupno doseže 100 trilijuna, što premašuje broj vlastitih stanica tijela u odrasloj osobi za 10 puta. Istovremeno, zbog male veličine bakterija, cijela mikrobiota teži do 2 kg i stane u debelo crijevo.

Oko 60% sadržaja rektuma čine mikroorganizmi, čije kolonije rastu na vlaknima biljne hrane (celuloze), koristeći ih kao hranu i kostur, tvoreći tako grudastu konzistenciju izmeta. Unatoč značajnom broju bakterija, njihovu interakciju s ljudskim tijelom znanstvenici su dugo razmatrali strogo u okviru komenzalizma, u kojem mikroorganizam ima koristi od odnosa, a makroorganizam ne prima ni korist ni štetu. Međutim, razvojem metoda genotipizacije, koncept mikrobiote se značajno promijenio.

Utvrđeno je da raznolikost vrsta mikrobiote doseže 300-700 vrsta mikroorganizama, a njihov ukupni genom se sastoji od 10 milijuna gena, što je 300 puta veće od ljudskog genoma. Ovakvo zbrajanje gena mikrobioma i usporedba njihovog broja s onim u ljudi nije ovdje samo krilatica. Mnogi bakterijski geni funkcionalno nadopunjuju ljudski nuklearni genom, a interakcija među vrstama mikroorganizama toliko je bliska da neke vrste doslovno ne mogu živjeti jedna bez druge. Nedavna otkrića u tom smjeru omogućila su da se govori o obostrano korisnom odnosu čovjeka i mikrobiote, a ukupnost njegovih gena naziva se mikrobiom ili treći ljudski genom. Za ilustraciju navest ću konkretan primjer.

Fiziologija mikrobiote

Uz biljnu hranu konzumiramo polimere fruktoze (fruktane) koje nemamo vlastitih enzima za razgradnju u jednostavne šećere. Neliječeni fruktani se ne apsorbiraju, a njihovo nakupljanje u crijevima uzrokuje teške poremećaje, a u usnoj šupljini ih koriste karijesne bakterije za pričvršćivanje na zubnu caklinu. Pomažu nam bifidobakterije i laktobacili, koji imaju enzimske gene za cijepanje fruktana na laktat i acetat. Ovi metaboliti stvaraju kiselije uvjete koji smanjuju proliferaciju oportunističkih bakterija koje su osjetljive na kiselinu i izazivaju proljev. Osim toga, laktat i acetat kao izvor energije koriste druge vrste prijateljske mikroflore, koje proizvode butirat - glavni izvor energije za epitelne stanice crijeva i inhibitor prodiranja unutarstaničnih patogena u njih, a ovaj spoj također smanjuje rizik od razvoj ulceroznog kolitisa i raka debelog crijeva. Dakle, samo nekoliko vrsta bakterija sintetizira ljekovitu tvar iz sastojaka hrane opasnih za tijelo i, štiteći svoju nišu od konkurenata, kao bonus za osobu, potiskuju rast patogena u njegovim crijevima! Sada zamislite kako se deseci i stotine vrsta mikroorganizama spajaju u duže i razgranate metaboličke lance koji proizvode esencijalne aminokiseline, vitamine i druge metabolite, modulirajući tako probavu, imunitet, pa čak i naše ponašanje, uključujući hranu.

Mikrobiota i pretilost

Značajan učinak mikrobiote na pretilost najprije je dokazan kod potpuno lišenih mikroorganizama i uzgojenih u sterilnim uvjetima. Tipično, sterilni miševi obično imaju 42% manje masnog tkiva od usporedivih miševa s mikroflorom. Istodobno, tanji sterilni miševi konzumiraju 29% više hrane od svojih potpunijih kolega s mikroflorom. Istraživači su prenijeli mikrofloru s normalnih na sterilne miševe i primijetili 57% povećanje masnog tkiva unutar dva tjedna, unatoč smanjenju unosa hrane od 27%!

Autori su zaključili da mikroflora pomaže izvući više energije iz manje hrane. Istodobno se energetska učinkovitost probave s mikroflorom toliko povećava da se rezultirajući višak kalorija pohranjuje u masno tkivo.

Rezultati dobiveni u ovom istraživanju posljedica su male raznolikosti glikozidaza koje neovisno sintetizira tijelo sisavaca - enzima za cijepanje veza u složenim molekulama ugljikohidrata kao što su biljna vlakna. Za usporedbu, ako u našem genomu postoji samo 20 gena za sintezu glikozidaza, onda samo bakterioidna vrsta sintetizira 261 vrstu glikozidaza, a cijeli mikrobiom sadrži 250.000 gena za sintezu ovih enzima. Dakle, u nedostatku mikrobiote, vlakna bogata energijom napuštaju tijelo s izmetom, ne zadovoljavajući potrebe za kalorijama, pa sterilni miševi jedu više i teže od svojih kolega s normalnom mikroflorom. Rezultati ovih studija nesvjesno potiču ideju o metodi za liječenje pretilosti potpunim uništavanjem mikrobiote antibioticima. Međutim, koevolucija čovjeka i mikrobiote otišla je toliko daleko da je provedba ove ideje nemoguća, a s kliničke točke gledišta, vrlo opasna.

Prvo, za razliku od miševa, ne možemo si priuštiti život u sterilnim uvjetima. Okoliš sadrži mnoge patogene mikroorganizme koji će rado zauzeti niše bez prirodne mikroflore. Primjerice, žena čiji je klinički slučaj naveden na početku članka dobila je infekciju klostridijom neposredno nakon što je liječena visokim dozama antibiotika od bakterijske vaginoze. Drugo, već sam spomenuo da bez mikrobiote nismo u stanju sami razgraditi fruktane, čije je nakupljanje preplavljeno teškim probavnim poremećajima. I na kraju, treće, primjena antibiotika u praksi pokazuje suprotan učinak - pretilost se pogoršava, a raznovrsnija i bogatija sastavom mikrobiota štiti od pretilosti.

Antibiotici i pretilost

Od sredine prošlog stoljeća antibiotici se široko koriste u poljoprivredi za ubrzavanje prirasta stoke. U tu svrhu pripravci se kontinuirano dodaju u stočnu hranu, zbog čega se 70% proizvedenih antibiotika troši na stočarstvo.

Pozitivan učinak antibiotika na tjelesnu težinu odavno se pripisuje prevenciji infekcija, jer zdrava životinja brže dobiva na težini. No kasnije se pokazalo da je ta ovisnost posredovana promjenama u sastavu mikrobiote. Sličan učinak antibiotika na tjelesnu težinu čovjeka smatran je malo vjerojatnim, budući da se antibiotska terapija primjenjuje kratko i sporadično. U međuvremenu, prije 10 godina u studijama je utvrđeno da čak i jedna kura antibiotika dovodi do smanjenja raznolikosti ljudske mikrobiote unutar 4 godine. Metaanaliza studija iz 2017. na gotovo 500.000 ljudi pokazala je da uporaba antibiotika u dojenačkoj dobi značajno povećava rizik od pretilosti kasnije u životu, pri čemu je doza antibiotika pozitivno povezana s pretilošću. Dakle, ne dolazi do očekivanog smanjenja tjelesne težine kao posljedica supresije mikrobiote, već se u budućnosti, naprotiv, opaža razvoj pretilosti. Vjerojatno antibiotici, selektivno uništavajući predstavnike normalne mikroflore osjetljive na njih, tvore svojevrsnu "mikrobiotu pretilosti".

Koncept kontinuiranog metaboličkog lanca i "mikrobiote pretilosti"

Potpuna mikrobiota je kontinuirani metabolički lanac reakcija koji razgrađuje vlakna bogata energijom u energetski siromašne spojeve. U ovom slučaju, svaki međumetabolit koji još uvijek sadrži energiju asimilira sljedeća bakterija u metaboličkom lancu, sposobna sintetizirati enzime za njegovu razgradnju, apsorbirajući svoj dio energije. Konačni metaboliti funkcioniranja kontinuiranog metaboličkog lanca su kratkolančane masne kiseline koje se uglavnom kataboliziraju u crijevnim stanicama i ne sublimiraju u masnom tkivu, a neke od njih čak inhibiraju lipogenezu i potiskuju apetit. Dakle, punopravna mikrobiota gotovo u potpunosti iskorištava energiju vlakana i štiti domaćina od pretilosti, čak i ako zlorabi brze ugljikohidrate.

Za razliku od normalne mikroflore, "mikrobiota pretilosti" je monotona zbog nedostajućih vrsta, rodova ili cijelih obitelji bakterija, stoga nije u stanju tvoriti kontinuirani metabolički lanac. Budući da mnogi predstavnici mikrobiote razgrađuju različite vrste vlakana, nedostatak nekih od njih ne blokira početak metaboličkog lanca i dijetalna vlakna se sigurno razgrađuju na srednje metabolite. Zauzvrat, odsutnost bakterijskih vrsta koje specifično razgrađuju srednje metabolite dovodi do nakupljanja potonjih u lumenu crijeva. Za razliku od vlakana, tijelo može apsorbirati srednje metabolite, uključujući povećanje rezervi masnog tkiva. Dakle, "mikrobiota debljine" sadrži svojevrsne praznine kroz koje energija "teče" u ljudsko tijelo.

Navodna "mikrobiota pretilosti" potkrijepljena je eksperimentima o transplantaciji fekalija s ljudi različite tjelesne građe na sterilne miševe. Kako bi se isključili drugi čimbenici, mikrobiota za transplantaciju regrutirana je od 8 blizanaca, čiji su se parovi razlikovali u prisutnosti i odsutnosti pretilosti, a miševi koji su mikrobiotu dobili od ljudi različite tjelesne građe živjeli su odvojeno. Mikrobiota dobivena od pretilih blizanaca imala je rijedak sastav vrsta u usporedbi s raznolikijom mikrobiotom blizanaca normalnog tijela.

Kao rezultat pokusa, miševi koji su dobili "mikrobiotu pretilosti" pokazali su značajan porast tjelesne masti već 8. dan nakon transplantacije. Istodobno, masa masti kod miševa koji su primili mikrobiotu od blizanaca s normalnom tjelesnom težinom ostala je bez značajnih promjena tijekom pokusa.

Osim toga, autori ove studije odlučili su testirati zaraznost pretilosti. Za to su miševi dobiveni transplantacijom različite mikrobiote nakon 5 dana smješteni u zajednički kavez. Kontrola tjelesne težine i sastava tijela 10. dana zajedničkog života pokazala je da su miševi koji su dobili "mikrobiotu debljine" u prvom dijelu eksperimenta dobili manje masnoće od sličnih miševa (život u izolaciji), te se praktički nisu razlikovali od izvanbračnih. miševi koji su primili mikrobiotu od blizanaca normalne tjelesne građe. Analiza mikrobioma pokazala je povećanje raznolikosti mikrobiote kod miševa koji su u početku dobili ujednačenu "mikrobiotu debljine". Važno je da mršavi miševi koji su u početku dobili raznoliku mikrobiotu nisu dobili pretilost od svojih suživota.

Analiza metabolita u crijevima pokazala je da je nakon suživota kod miševa koji su u početku dobili "mikrobiotu pretilosti" došlo do smanjenja disaharida i povećanja kratkolančanih masnih kiselina. Tako je utvrđeno da raznolika mikrobiota štiti od razvoja pretilosti, a transplantacija ili prirodni prijenos takve mikrobiote na pretile miševe dovodi do normalizacije tjelesne težine.

Zaključak

Treba napomenuti da su miševi koprofagi, što uvelike olakšava prirodnu razmjenu mikrobiote između suživota. Međutim, rezultati studija o mikrobioti i epidemiologiji pretilosti u ljudi mogu se objasniti i razmjenom mikroflore kroz društvene interakcije. Gore sam govorio o tome kako odlazak u vrtić povećava raznolikost mikrobiote, ali do razmjene mikroflore može doći i putem drugih društvenih veza i potencijalno utjecati na rizik od pretilosti. Primjerice, analizom medicinske dokumentacije 1.519 obitelji američkih vojnih osoba moguće je utvrditi da se indeks tjelesne mase članova obitelji nakon upućivanja na novu dužnost u roku od 24 mjeseca mijenjao u skladu s pokazateljima broja stanovnika Područje. Autori ove i 45 drugih sličnih studija sugeriraju da razlike u našoj tjelesnoj građi od one iz neposrednog okruženja mogu povećati psihološku nelagodu, a to zauzvrat utječe na prehrambeno ponašanje i tjelesnu aktivnost. Međutim, pokušaji dokazivanja ove uzročne veze do sada su bili neuspješni. U međuvremenu, razmjena mikrobiote kroz okoliš i izravni kontakti mogu objasniti ovaj fenomen.

U tom kontekstu može biti zanimljivo i moje životno iskustvo. I sam sam još uvijek drhtav i izreka "ne za konja hrani" se odnosi na mene! A otkako sam upoznao svoju ženu, počela je gubiti na težini iz godine u godinu. Istina, nikad nije imala debljinu, ali od početka naše veze osjetno je smršavjela. Još kao studentica se šalila da sam je zarazila svojim crvima, ali čim sam se zaposlila u laboratoriju, sve sam provjerila i ništa sličnog nisam pronašla. Tada sam prvi put sugerirao da bi stvar mogla biti u posebnostima moje mikrobiote, koju je moja supruga postupno usvojila. Nažalost, u našem laboratoriju nemoguće je proučiti te značajke, pa sam uzorak svog "unutarnjeg svijeta" poslao u Atlas na analizu. O rezultatima analize pisat ću u sljedećem članku, u kojem ću detaljno govoriti o metodama korekcije mikrobiote u cilju smanjenja tjelesne težine (upd: priča o rezultatima).